자동차가 여러 부품의 조합으로 기능적 퍼포먼스를 내는 것처럼, 포스트팁스 유망기업 바이오디자인랩의 기술은 ‘유전자 삽입’ 퍼포먼스를 내는 바이러스 벡터의 구성 요소들을 조절해 안전성과 효율성, 생산성을 개선함으로써 유전자·세포·면역 치료제가 갖는 한계를 극복할 수 있을 것으로 보인다.
전 세계 유전자·세포 치료제 시장
2026년에 556억 달러 규모 성장 예상
분자생물학에서 유전 정보가 전달되는 방향은 DNA, RNA, 단백질, 대사체 순이며, 최종적으로 세포의 표현형으로 나타난다. 그중에서 DNA를 타겟으로 한 유전자 치료제는 근본적인 치료가 가능하고 수많은 유전 질환을 대상으로 할 수 있다는 점에서 주목받고 있는 모달리티이다.
지난 50년간 유전자 치료를 위해 바이러스 벡터에 대한 연구개발이 진행됐고 실제 유전자 수준에서 치료 효과를 내는 치료제들이 미국 FDA(식품의약국)의 승인을 받아 전 세계적으로 사용되고 있다. 2030년까지 FDA에서 세포·유전자 치료제는 약 47여 개 정도 승인될 것으로 예상된다.
현재 유전자 치료제 도입 방식은 크게 ex vivo(생체 외)와 in vivo(생체 내)로 나뉜다. ex vivo는 외부에서 세포의 유전자를 렌티바이러스(혹은 레트로바이러스)나 전기천공법으로 조작한 후 환자에게 투여하는 방식이며, in vivo는 아데노바이러스벡터 혹은 지질나노입자를 통해 환자 몸속으로 유전체를 직접 주입하는 방식이다. 대다수의 유전자 치료제에는 생체 내에 직접 투여할 때 안전성이 확인된 아데노바이러스(AAV)벡터와 ex vivo에서 높은 유전자 전달 효율성을 갖는 렌티바이러스가 사용되고 있다.
FDA의 승인을 받은 유전자·세포 치료제는 Zynteglo, Skysona, CAR-T 치료제 등이 있다. Zynteglo와 Skysona는 렌티바이러스 벡터를 사용해 환자의 조혈모세포에 기능적 유전자를 추가함으로써 결핍이 있는 단백질을 생산하는 세포를 만들며, CAR-T 세포 제작에는 주로 레트로·렌티바이러스를 이용해 향상된 기능의 T세포를 암환자에게 주입한다. 그 외 렌티바이러스 벡터는 ex vivo에서 다양한 세포 유전자 조작에 관여하며 여러 질환을 타겟해 개발 중이다.
전 세계 유전자·세포 치료제 시장은 2026년 556억 달러 규모로 연평균 59.7%의 성장이 예상되며, 바이러스 벡터 시장은 2030년까지 45억 달러 규모로 연평균 23% 성장이 예상된다. 유전자 치료제 파이프라인에 대한 벤처투자도 지속적으로 확대됐으며 2018년 이후 꾸준하게 조 단위 이상의 유전자 치료제 바이오텍의 인수합병이 글로벌 빅파마에 진행됐다. 유전자 치료제(세포 치료제 포함) 개발에는 ex vivo 방식이 58% 정도를 차지한다. 또한 개발 파이프라인의 52%가 CAR-T 치료제이고, CAR-T 치료제 적응증의 97%는 종양(oncology) 분야로 개발 중이다.
안전성, 효율성, 생산성에서
유전자·세포·면역 치료제의 한계 극복
레트로·렌티바이러스 벡터의 주된 한계점은 치료제로 사용되는 면역세포를 대상으로 ▲유전자 전달능이 낮고 ▲외부 유전자 삽입 시 세포 내 Transcriptional start sites(TSS), CpG island, cis-regulatory domains 등에 삽입돼 세포 속 암 유전자를 활성화시키거나 암 억제 유전자를 파괴할 가능성이 높다는 것이다.
Viral genome은 유전자의 promoter, exon, intron 등 여러 경우의 수로 삽입될 수 있으며, 세포의 oncogene, tumor suppressor gene(TSGs), promoters, TSS, CpG island 부위에 삽입돼 비정상적인 유전자 발현, 스플라이싱, 그리고 유전체의 불안정 등을 유발한다. 바이러스 벡터에 따라 차이가 있지만 retro virus인 MLV바이러스의 경우 TSS 부위 근처에 25%의 비율로 삽입되며 oncogene 영역에는 34%, 프로모터 근처에 위치하며 epigenetic modification을 담당하는 CpG island 영역에도 외부 유전자가 삽입된다. Lenti virus는 retro virus와 비교해 insertional mutagenesis의 빈도는 낮지만 여전히 전사영역에 삽입되며 유전자 주입에 따른 장기적인 독성 모니터링이 필요하다.
‘Second primary malignancies after commercial CAR T-cell therapy: analysis of the FDA Adverse Events Reporting System. Blood (2024)’에 따르면 FDA는 현재까지 6개의 CAR-T 제품을 승인했으며 FAERS(FDA Adverse Event Reporting System) 데이터베이스 기반, CAR-T 처치 후 12,394건의 부작용 중 536건(4.3%)의 2차 악성종양이 보고됐다. 2차 악성종양은 주로 골수성·T세포성 종양으로 MDS(골수이형성증후군), AML이 보고됐다. 이는 환자가 기존 항암치료로 돌연변이성 혈액세포를 보유한 점도 있지만 일부 케이스에서 CAR 유전자가 악성클론에 삽입됐기 때문인 것으로 확인된다.
2022년에 FDA의 승인을 받은 Zynteglo, Skysona는 환자 조혈모세포에 ex vivo로 처리하는 렌티바이러스 치료제이다. 두 제품 모두 잠재적인 insertional oncogenesis에 대한 우려를 인지하고 있으며 Skysona의 경우 임상 51 케이스에서는 아직 발견되지 않았지만, Zynteglo는 처치 후 최소 15년 동안 매년 혈액학적 2차 악성종양 모니터링을 진행하고 있다.
바이오디자인랩의 벡터디자인 기술은 다음과 같은 안전성, 효율성, 생산성 측면에서 유전자·세포·면역 치료제가 갖는 한계를 극복할 수 있다. 먼저 ▲안전성 측면에서는 레트로·렌티바이러스 사용 시 돌연변이가 일어나지 않고 안전한 삽입 패턴을 가진 벡터를 개발했으며 추후에 유전자 소멸, 전사 제어 등을 통한 유전자 주입에 따른 부작용을 최소화한다. ▲효율성·생산성 측면에서는 유전자 도입을 통해 세포에 기능을 추가하는 것이 목표이므로 벡터사용에 따른 세포에서 발현능 향상, 특히 유전자 효율이 낮은 면역세포(NK세포, T세포) 혹은 세포가 생산하는 항체의 생산성을 증진하고자 한다.
유전자 조작을 통한 치료제 개발시장이 확대될수록 바이오디자인랩의 벡터디자인 기술은 필수적인 요소로 고려되어 안전성, 효율성, 생산성 측면에서 유전자·세포·면역 치료제 개발이 지향해야 할 방향성을 제시할 것으로 기대된다.
※ 협회는 회원사의 투자기업 발굴 및 기업 홍보 차원에서 매월 포스트팁스 유망기업들을 소개하고 있습니다.